隨著腫瘤免疫研究的進展,今后將會有越來越多利用免疫機制的治療藥物和方法進入臨床, 造福腫瘤病人。NK 細胞作為可以直接殺傷癌細胞的免疫細胞，如何在腫瘤綜合治療中發(fā)揮作用,特別是對腫瘤微小病變，以及腫瘤復發(fā)/ 轉移中發(fā)揮功效，有待深入臨床研究。
意大利國家腫瘤研究所Demichi博士回顧分析了1173名接受了手術治療的乳腺癌病人和250名非手術乳腺癌病人的生存時間，發(fā)現(xiàn)手術病人有兩個死亡高峰，分別出現(xiàn)在第3年和第8年，而非手術病人只有一個死亡高峰出現(xiàn)在第4年。因此，部分病人甚至可能因為手術而加速腫瘤的復發(fā)和轉移，導致病人生存時間縮短。
動物研究表明，手術促進癌細胞轉移，降低生存率，其原因部分與手術本身有關。近年研究表明，免疫細胞功能障礙與手術后復發(fā)轉移密切相關。
NK細胞作為先天性免疫細胞，在外傷、手術以及危重狀態(tài)時會出現(xiàn)嚴重的功能障礙。NK細胞功能障礙的程度和時間與損傷強度有關。NK細胞功能障礙可以是一過性的，但其生物學影響則可能長期持續(xù)，包括對感染和損傷修復的影響。
研究表明，手術切除實體瘤可能增加腫瘤復發(fā)、轉移甚至死亡風險。早在1913年就已觀察到腫瘤手術切除與轉移的關系，但是直到近年的研究才發(fā)現(xiàn)細胞免疫功能障礙在其中所扮演的角色。特別是圍手術期NK細胞功能障礙與腫瘤手術后的復發(fā)和轉移密切相關。研究證實，NK細胞功能在手術后第1天已經降低，并與腫瘤的轉移程度相關。
腫瘤病人復發(fā)率也與術后NK細胞功能障礙程度密切相關。因此，在圍手術期使用增強免疫功能的細胞因子，如IL-2、GM-CSF、TNFa、IFNα等可以降低手術后腫瘤的復發(fā)和轉移。鑒于這些細胞因子都有增強NK細胞活性的功能，進一步驗證了NK細胞在防御腫瘤手術后復發(fā)和轉移中的作用。
手術后NK細胞功能障礙的機制復雜，涉及手術后血液高凝狀態(tài)，釋放抗炎性反應因子和免疫抑制性細胞增加等。對這些機制的深入研究，將有利于開發(fā)腫瘤圍手術期免疫治療的新方法，降低腫瘤手術后的轉移和復發(fā)，提高腫瘤病人治療效果和預后。
總之，鑒于腫瘤病因/ 病理機制的復雜性，使任何單一腫瘤治療方法都有其局限性。因此，需要揚長避短, 綜合治療。手術是實體瘤的重要治療方法，特別是對減輕腫瘤負荷具有非常重要的作用。
但是，手術本身以及其對機體免疫功能的影響，又可能引起和促進腫瘤的復發(fā)和轉移。特別是圍手術期 NK 細胞功能障礙與術后腫瘤復發(fā)/轉移密切相關。因此，盡量減少手術對機體免疫功能的影響,以及術后盡早提高和恢復免疫功能，包括開展 NK 細胞等免疫細胞治療，對于預防和控制復發(fā)/轉移，提高治療效果具有積極意義。
①穿孔素：穿孔素是一種由NK、CTL、LAK等殺傷細胞胞漿顆粒釋放的殺傷靶細胞的介質，從胞漿顆粒中純化的穿孔素在體外能溶解多種腫瘤細胞。
②NK細胞毒因子：NK細胞可釋放可溶性NK細胞毒因子，靶細胞表面有NKCF受體，NKCF與靶細胞結合后可選擇性殺傷和裂解靶細胞。
③TNF：活化的NK細胞可釋放TNF-α和TNF-β（LT），TNF引起細胞死亡過程要明顯慢于穿孔素溶解細胞的作用過程，但這也足以證明它可以攻擊癌細胞。
4、ADCC：表達IgGFc受體的NK細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等，通過與已結合在病毒感染細胞和腫瘤細胞等靶細胞表面的IgG抗體的Fc段結合，而殺傷這些靶細胞的作用。
5、分泌細胞因子：活化的NK細胞可合成和分泌多種細胞因子，發(fā)揮調節(jié)免疫和造血作用以及直接殺傷靶細胞的作用。
EGFR突變的肺腺癌患者，往往對化療反應不佳，導致預后不良。而在東亞人中，超過40%的肺腺癌患者具有EGFR突變。目前，靶向治療成為EGFR突變肺癌重要的一線治療方案，如何防止耐藥，提升療效成為研究的方向。
一項發(fā)表在《Precis Clin Med》上的臨床研究，調查了NK細胞聯(lián)合靶向藥治療對有/沒有EGFR突變晚期肺腺癌的有效性，以評估反應率和無進展生存期（PFS）。
結果表明，NK細胞聯(lián)合第二代靶向藥阿法替尼顯著提升治療效果，緩解率從16.7%提升到75%，中位PFS從6個月提升到9個月。值得注意的是，該研究納入的EGFR陽性患者之前已使用第一代靶向藥吉非替尼治療，且均已耐藥。
NK細胞療法在EGFR突變患者上效果如此顯著，研究人員認為EGFR突變的腫瘤細胞大量增殖，刺激了NK細胞的超活躍狀態(tài)，從而可能逆轉了靶向藥物的耐藥性，增加了靶向藥物的敏感性。
靶向HER2與化療聯(lián)合被認為是治療過度表達HER2的晚期乳腺癌和胃癌的標準護理。近年來已有抗HER2藥物獲得批準，如曲妥珠單抗。雖然曲妥珠單抗治療取得了顯著進展，但同樣面臨耐藥的問題，因此需要尋求增強當前的治療方法。
一項發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上的研究，NK細胞聯(lián)合曲妥珠單抗治療難治性HER2陽性患者，以增強曲妥珠單抗的療效。該研究分Ⅰ期和Ⅰb期進行。
在I期研究中，22名患者中有12人疾病穩(wěn)定（SD）；其中7名受試者的SD持續(xù)到第4周期。
在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名達到SD，而隊列B中的1名受試者有PR。
達到PR的是一名55歲女性，患有轉移性激素受體陽性、HER2陽性轉移性乳腺癌，之前曾接受過多種化療、抗HER2和激素治療。她在連續(xù)2個周期的NK細胞輸注后達到PR，并在第8周期NK細胞治療后保持PR。
研究結果表明，NK細胞療法與曲妥珠單抗聯(lián)合治療難治性HER2陽性患者是安全的，并且在約四分之一的患者中實現(xiàn)疾病穩(wěn)定。
目前肝癌的主要治療手段為手術切除，由于患者確診時大多已處于中晚期，預后較差，有時會采用放射治療和介入治療。對部分不適合手術的患者，只能采用保守治療，效果并不理想。
據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性肝癌組織中，NK細胞數(shù)量明顯比其它正常組織中要低，且NK細胞的活性顯著降低，而體外培養(yǎng)的NK細胞對肝癌細胞表現(xiàn)出明顯的殺傷作用。因此，NK細胞免疫療法在治療肝癌擁有潛在應用價值。
發(fā)表在《Journal of Modern Oncology》雜志上的一項前瞻性研究中，中國研究團隊對2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，向患者體內注射了在體外增殖的高活性NK細胞，并對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。
研究結果表明，在經過NK細胞治療后，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率達71.4%。并且從療效來看，接受療程多的患者療效優(yōu)于接受療程數(shù)少的患者。在治療前后，患者均無不良反應出現(xiàn)，充分說明NK細胞治療的安全性和有效性。
NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統(tǒng)中的關鍵角色。
這也就不奇怪為什么防癌、抗癌、提高免疫力乃至于抗衰老都有NK細胞的身影了，體內的每一個NK細胞都是一個頑強的戰(zhàn)士他們是先天性免疫系統(tǒng)的組成部分，為身體免疫系統(tǒng)的第一道防線。
諸多臨床研究表明，在多種腫瘤微環(huán)境中如黑色素瘤、神經母細胞瘤、肝細胞癌、腎細胞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、肺鱗癌以及非小細胞肺癌等，NK的浸潤與患者更好的總生存率有關。
參考來源：
1.Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Precis Clin Med.2019
2.Phase I Trial of Expanded, Activated Autologous NK-cell Infusions with Trastuzumab in Patients with HER2-positive Cancers.Clinical Cancer Research.2020
３.《Frontiers in Immunology》于2010年在瑞士創(chuàng)刊，是國際免疫學會聯(lián)合會的官方期刊。
臨床試驗注冊:ClinicalTrials.gov, ChiCTR-OOh-17011878。
