衰老是人類無法回避的旅程。

人從出生的那一刻起，衰老就已經(jīng)伴隨著我們了，這是一種復(fù)雜的自然現(xiàn)象，是身體各部分器官系統(tǒng)的功能逐漸減退的過程。

大量的臨床研究表明，向衰老機(jī)體中注入年輕機(jī)體的血液，可在一定程度上促進(jìn)衰老機(jī)體的干細(xì)胞功能恢復(fù)，是衰老機(jī)體呈現(xiàn)年輕狀態(tài)。相比之下，使用補(bǔ)充MSCs（間充質(zhì)干細(xì)胞）對(duì)抗機(jī)體老化則較為簡單與成熟。

近期發(fā)表在國際期刊《Biology》上的一篇綜述再次表明，MSCs移植，可能是一種很好的抗衰老策略，具體內(nèi)容看下文。

2019年至2050年間，64歲以上的人口數(shù)量將達(dá)到15億以上，換句話說，在30年內(nèi)，世界上六分之一的人將被視為“老年人”。在65歲時(shí)，患神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌癥、骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎等疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。老齡化正在增加醫(yī)療保健的負(fù)擔(dān)，尤其是在那些長壽的國度。

事實(shí)上，盡管現(xiàn)代社會(huì)和醫(yī)學(xué)取得了公認(rèn)的進(jìn)步，但生物時(shí)代并沒有在同等維度上發(fā)展。相反，預(yù)期壽命的增加往往伴隨著發(fā)病率的增加。所有這一切都導(dǎo)致社會(huì)中越來越多的人需要新的治療選擇，經(jīng)濟(jì)資源和醫(yī)療科學(xué)信息的可及性，正在提高人們對(duì)更好生活質(zhì)量的期望。在這種背景下，再生醫(yī)學(xué)范式的出現(xiàn)可以應(yīng)對(duì)人們向往更健康長壽的挑戰(zhàn)。

本文筆者討論了MSC（間充質(zhì)干細(xì)胞）在組織穩(wěn)態(tài)中的調(diào)節(jié)作用、在衰老和相關(guān)疾病中的改變，以及它們作為新治療策略基礎(chǔ)的可能價(jià)值。

不僅從心理和社會(huì)的角度，而且從生物學(xué)的角度來看，衰老都是一個(gè)復(fù)雜的過程。事實(shí)上，現(xiàn)有的對(duì)老化的定義都不符合這個(gè)復(fù)雜的過程。

有幾個(gè)表征老化的特征。包括基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、端粒損耗、代謝功能障礙、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、線粒體功能障礙、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞衰老和細(xì)胞間通訊改變。衰老是持續(xù)的內(nèi)源性和/或外源性應(yīng)激的結(jié)果，包括氧化應(yīng)激、復(fù)制耗竭、化學(xué)物質(zhì)或輻射。這些有害條件影響成年體細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯以及對(duì)壞死、自噬或細(xì)胞凋亡引起的細(xì)胞死亡的抵抗。所有這些可能共同導(dǎo)致復(fù)制衰老狀態(tài)（圖1）。

△ 圖1，老化的標(biāo)志。

當(dāng)DNA復(fù)制時(shí)，端粒會(huì)縮短。導(dǎo)致不可逆的增殖受限，稱為復(fù)制衰老。這個(gè)過程與癌基因誘導(dǎo)的衰老密切相關(guān)。癌基因（如RAF、MEK、細(xì)胞周期蛋白E和BRAF）的激活和/或過表達(dá)不僅會(huì)促進(jìn)衰老，而且還是腫瘤發(fā)生的必要步驟。應(yīng)激誘導(dǎo)的過早衰老可能是由于多種刺激，例如機(jī)械應(yīng)力、缺氧、滲透壓、高葡萄糖濃度、電離輻射、熱休克和活性氧 (ROS)。關(guān)于后一種刺激，ROS 和抗氧化劑產(chǎn)生的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致DNA和蛋白質(zhì)損傷，以及線粒體功能障礙，從而影響衰老。

與衰老相關(guān)的另一種機(jī)制是自噬。這種生理過程是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)所必需的。通過自噬去除細(xì)胞損傷成分（如蛋白質(zhì)和線粒體）來防止與年齡相關(guān)的細(xì)胞損傷。然而，隨著年齡的增長，自噬效率逐漸下降。

導(dǎo)致基因沉默的組蛋白調(diào)控表觀遺傳修飾也與細(xì)胞衰老密切相關(guān)。所有這些衰老過程都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，其特征是應(yīng)力纖維扁平化、細(xì)胞核增大和大分子積累引起的空泡化。值得一提的是，SASP通過在衰老細(xì)胞中產(chǎn)生自我延續(xù)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)回路，導(dǎo)致亞臨床炎癥。

免疫衰老和炎癥衰老是老年人疾病的主要原因，例如慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病、感染和癌癥，是較高的發(fā)病率和死亡率的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。大多數(shù)與年齡相關(guān)的疾病都有相似的炎癥發(fā)病機(jī)制。此外，炎癥衰老可能會(huì)加劇這些疾病過程及其發(fā)病率。這種常見的炎癥性疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和心肌梗塞、阿爾茨海默病、帕金森病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和 II型糖尿病。

由于免疫力下降，年齡較大的人群也更容易感染大流行的致病病原體。此外，有強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)表明老年人感染的發(fā)病率更高。但值得注意的是，老年人具有更高的自身免疫性，其特征是循環(huán)調(diào)節(jié)T細(xì)胞 (Treg) 水平高和 CD4/CD8 比率降低，這導(dǎo)致感染和癌癥的易感性失衡。另一方面，由于免疫系統(tǒng)功能障礙，疫苗對(duì)老年人群的有效性也在下降。

MSC的多重作用，取決于它們的起源和/或異質(zhì)性，表明在控制組織調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而這種調(diào)節(jié)能力在一些與年齡相關(guān)的疾病中被削弱。越來越多的證據(jù)表明MSC參與了有助于組織穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞間信號(hào)“傳導(dǎo)”。事實(shí)上，MSC的減少或功能障礙與炎癥和退行性基礎(chǔ)疾病有關(guān)，例如糖尿病 (DM)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 或系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 。

綜上，間充質(zhì)（基質(zhì)）干細(xì)胞可能是合適的術(shù)語。由于免疫原性低，MSC已被安全地應(yīng)用在自體或同種異體移植治療中。在移植物抗宿主?。℅VHD）、克羅恩病（CD）、糖尿病（DM）、多發(fā)性硬化癥（MS）和心肌梗塞（MI）等多種疾病的治療上，MSC主要通過旁分泌方式釋放可溶性因子（生長因子和細(xì)胞因子）來起到效用。

MSC 衍生的分泌產(chǎn)物（細(xì)胞外囊泡（外泌體和微泡）和凋亡小體）具有抗炎、再生和抗氧化應(yīng)激，以及抗腫瘤、抗纖維化和抗菌作用，這可能對(duì)衰老和與年齡相關(guān)的疾病產(chǎn)生積極影響。

大多數(shù)研究認(rèn)為MSC主要通過旁分泌方式（而不是直接的細(xì)胞間接觸）作用于免疫系統(tǒng) 。MSC分泌可溶性因子，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，如TGF-β、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、一氧化氮（NO）、干擾素-γ（ IFN-γ）、IL-2 和 IL-10。因此，MSC 會(huì)對(duì)所有類型的免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用：

(i) 抑制 T 細(xì)胞的增殖并減弱其功能；(ii) 影響B(tài)細(xì)胞，減少其成漿細(xì)胞形成并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞 (Bregs); (iii) 將單核細(xì)胞 (M0) 極化為抗炎M2表型，并將M1巨噬細(xì)胞重新編程為 M2表型；(iv) 抑制NK的增殖及其細(xì)胞毒性；(v) 抑制樹突狀細(xì)胞 (DC) 的分化和遷移。

MSC 產(chǎn)生許多有助于組織再生的活性因子。這些因子包括ECM蛋白（MMP-1、-2、-3、-7；TIPM-1 和 2、彈性蛋白、膠原蛋白、層粘連蛋白和 ICAM）、生長因子（TGF-β、HGF、EGF、KGF、FGF、 VEGF、PDGF、GF-1、NGF-3、BNDF、I G-CSF 或 GM-CSF）和炎癥蛋白（MCP-1、PGE2、IL-1、-6、-8–11、-13）。

發(fā)揮再生作用的另一種機(jī)制是血管生成。MSC分泌分子因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。這些因子包括 VEGF、ANG-1 y 2、PDGF、TGF-β1、TGF-α、EGF、FGF、CXCL5、MCP-1 和 MMP。

然而，這些因子的分泌在衰老的MSC中減少。相反，衰老的MSC會(huì)產(chǎn)生高水平的抗血管生成因子（血小板反應(yīng)蛋白 1 (TBS1) 和纖溶酶原激活物抑制劑 1 (PAI-1)）。另一方面，在多項(xiàng)體內(nèi)和體外研究中，有數(shù)據(jù)支持MSC可以促進(jìn)神經(jīng)再生和改善神經(jīng)狀態(tài)的觀點(diǎn)。

MSC表達(dá)抗氧化酶，例如抗氧化劑谷胱甘肽 (GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶 (Gpx)、SOD1、SOD2 和過氧化氫酶 (CAT) ，以及去乙酰化酶 (SIRT) 和熱休克蛋白70 (HSP70)。因此，體外研究證明了MSC對(duì)免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎細(xì)胞、肝細(xì)胞、胰島細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的抗氧化作用。

此外，MSC 的這種保護(hù)作用也通過對(duì)衰老、缺血性損傷、糖尿病、胃腸道炎癥、感染以及放療或化療引起的認(rèn)知障礙的體內(nèi)研究得到證實(shí)。MSC通過抑制活性氧清除自由基、促進(jìn)內(nèi)源性抗氧化防御和改變線粒體生物能量學(xué)而具有抗氧化作用。

衰老是公認(rèn)的與癌癥發(fā)展高度相關(guān)。事實(shí)上，65歲以上人群的癌癥發(fā)病率要高出10多倍 。據(jù)估計(jì)，尤其是40%的65歲以上的人會(huì)患癌癥。此外，眾所周知，抗癌療法的副作用會(huì)隨著年齡的增長而增加。幾項(xiàng)研究表明，MSC的促腫瘤或抗腫瘤作用取決于它們的組織來源和腫瘤類型。起源于子宮的MSC可能成為癌癥治療的良好候選者。

MSC分泌大量細(xì)胞因子，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞體內(nèi)腫瘤生長的抑制，如IL12、IFN-α、CXCL10、LAP、DKK-1/3、TRAIL、TNFSF14（也稱為 LIGHT）和FLT-3 配體。MSC 的抗腫瘤作用也可能部分與TIMP-1和TIMP-2相關(guān)，存在于它們的分泌體中 。這可能是由于MMPs的抑制，這與癌細(xì)胞侵襲力的喪失有關(guān)。

已有研究發(fā)現(xiàn)來自人類UC-MSC的EV抑制膀胱癌細(xì)胞的發(fā)展，而來自AD-MSC的外泌體 miRNA 抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖。如果考慮到癌細(xì)胞比正常細(xì)胞更多內(nèi)化的EV，那么這一切都是非常相關(guān)的。

纖維化效應(yīng)包括ECM蛋白的積累，例如膠原蛋白I、膠原蛋白III和纖連蛋白。這種情況是炎癥、氧化應(yīng)激和衰老等相關(guān)機(jī)制的結(jié)果。體內(nèi)研究的數(shù)據(jù)顯示，臍帶MSC分別通過分泌 MMP-1、VEGF和HGF對(duì)骨骼肌纖維化或腎或肝纖維化具有抗纖維化作用。

除了由于與衰老相關(guān)的機(jī)制而易受感染外，微生物組在生物體任何部分的作用都可能導(dǎo)致炎癥衰老。隨著年齡的增長，共生的有益微生物和有害微生物之間會(huì)出現(xiàn)失衡，尤其是在腸道中。在這種情況下，MSC表達(dá)干擾素 (IFN) 及其受刺激基因 (ISG)，包括CCL2、IFI6、PMAIP1、p21/CDKN1A、ISG15和SAT1以調(diào)節(jié)菌群穩(wěn)態(tài)。

此外，ISG家族的成員可以在病毒穿過脂雙層之前預(yù)防病毒感染。MSC通常對(duì)病毒感染有抵抗力，也可能通過分泌抗菌肽直接發(fā)揮作用。這些具有10-150個(gè)氨基酸的小效應(yīng)分子，如導(dǎo)管素、防御素、胱抑素 C、彈性蛋白和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2，可能會(huì)破壞微生物膜的完整性并抑制它們的蛋白質(zhì)、DNA或 RNA合成。然而，主要的作用機(jī)制是導(dǎo)管素的裂解產(chǎn)物，它具有廣泛的抗菌、抗真菌和抗病毒活性。IL-10、IDO、IL-17和前列腺素E2 (PGE2) 是MSC分泌的其他具有抗菌活性的蛋白質(zhì)。