國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海迎來又一里程碑

當(dāng)?shù)貢r間2月28日，傳奇生物的西達基奧侖賽（cilta-cel，研發(fā)代號：LCAR-B38M）美國上市申請（BLA）獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM），成為中國首個獲FDA批準(zhǔn)的細胞治療產(chǎn)品，及全球第二款獲批靶向BCMA的CAR-T細胞免疫療法。據(jù)悉，西達基奧侖賽的定價為46.5萬美元。

CAR-T療法主要是通過基因工程技術(shù)，人工改造腫瘤患者的T淋巴細胞，在體外大量培養(yǎng)后生成腫瘤特異性CAR-T細胞，再將其回輸入患者體內(nèi)用以攻擊癌細胞，進而達到治療疾病的目標(biāo)。與傳統(tǒng)的化療、放療、靶向等腫瘤治療方向相比，CAR-T療法讓腫瘤有了治愈的可能，更有說法稱其為“神藥”。

傳奇生物的CARVYKTI是一款具有兩種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）單域抗體的嵌合抗原受體 （CAR） T細胞免疫療法，以一次性輸液的方式給藥，推薦劑量為每公斤體重0.5-1.0×106個CAR-T細胞。

此次CARVYKTI的獲批主要基于關(guān)鍵性臨床1b/2期 CARTITUDE-1研究結(jié)果。研究數(shù)據(jù)顯示，Cilta-cel在既往接受過四種或者以上治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出高達98%的總緩解率。

公開資料顯示，全球已經(jīng)有7款CAR-T療法獲批，其中有兩款在中國獲批，包括復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，均于2021年獲批，因此2021年被稱為中國CAR-T療法商業(yè)化元年。傳奇生物的西達基奧侖賽在國內(nèi)還處于臨床階段，于2020年8月在中國被納入“突破性治療藥物”。

未來5年，所有的血液腫瘤有望通過CAR-T療法治愈

近年來，細胞科技在抗癌道路上取得了很大的進展，基于免疫細胞的CAR-T療法被認為是人類攻克癌癥的新里程碑。

2019年，在騰訊科學(xué)WE大會開幕前夕，權(quán)威癌癥免疫學(xué)家、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、Carl June接受了媒體的采訪。在采訪中，他表示世界上10%的癌癥是血液癌癥，90%是固體瘤，像肺癌、胃癌等。他預(yù)測在5年之內(nèi)，所有的血液腫瘤都可以通過CAR-T療法進行治愈。

今年2月，Carl June教授團隊又發(fā)布了一項重大發(fā)現(xiàn)：

CAR-T療法的效果可以持續(xù)10年

在這項最新分析中，研究人員觀察到了CAR-T細胞隨時間的演變，兩例患者抗白血病反應(yīng)有兩個不同階段：初始階段以CD8+或CD4?CD8?Helioshi γδ CAR-T細胞為特征，隨后在接下來的幾年中，增殖性CD4+ CAR-T細胞群占優(yōu)勢。CD4+ 輔助性T細胞可以作為免疫記憶的一種形式，它們繼續(xù)顯示出腫瘤細胞殺傷特性并持續(xù)增殖。這是CAR-T細胞抗癌功效的一個標(biāo)志，即在體內(nèi)存活和擴增的強大能力。這兩種不同類型的T細胞在CAR-T細胞群中的比例最初是動態(tài)的，但在9年后它們轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的輔助性T細胞群。

單細胞多組學(xué)分析揭示受試者1在9.3年時的CAR-T細胞克隆性擴增、增殖和激活狀態(tài)。（來源：Nature）

CD4蛋白由CD4基因編碼。CD4+T輔助細胞是白細胞，它們是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。在其中一例患者中，CD4+細胞在輸注后第1.4年時占CAR-T細胞的97.5%，然后從 3.4年到最新時間點（9.3年）超過99.6%。在第二例患者中，CD4+細胞在輸注后7.2年占CAR-T細胞的97.6%。CD4+細胞在兩例患者CAR-T細胞群中都占絕對優(yōu)勢，這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)促使研究人員重新思考CD4+T細胞可能在這些時間點對表達CD19細胞的細胞毒性起主要作用。強烈上調(diào)的抗原介導(dǎo)的信號通路，GZMK、GZMA 、PRF1的上調(diào)，以及這些細胞對CD19刺激的功能表征，支持了這一觀點。

免疫學(xué)家正在猜測這些觀察結(jié)果對于CAR-T細胞在體內(nèi)的進化可能意味著什么，以及為什么它們對一些患者的作用如此顯著。也許CD4細胞中的CAR有什么特別之處，使T細胞在這么多年后仍能發(fā)揮功能。也許擁有一個可以在不同類型（包括CD4、CD8和γδ T細胞）之間切換的靈活CAR-T細胞群是很重要的。

左：Doug Olson 在接受CAR-T細胞療法10多年后與家人一起慶祝75歲生日；右：首位接受CAR-T細胞療法臨床試驗的患者Bill Ludwig 與Carl June。（來源：Penn Medicine）

文章作者之一，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)博士David L. Porter說：“CAR-T細胞療法對特定的白血病和淋巴瘤非常有效，我們期待在這些癌癥上繼續(xù)努力，同時通過該領(lǐng)域的研究觀察它們對實體瘤的影響，以在未來幾年看到更多的發(fā)展。”

免疫細胞治療的全新時代

CAR-T的出現(xiàn)，雖然讓我們在醫(yī)學(xué)頂級難題腫瘤面前又增加了很多勇氣和信心，也讓“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念又提升到了全新的高度，但是高昂的價格卻讓很多患者望而卻步。

而CAR-T細胞療法之所以昂貴，一方面是這種藥無法批量生產(chǎn)，制造成本就占到售價的70%-80%以上，另一方面研發(fā)成本高、消費群體相對有限，也是藥品價格居高不下的主要原因之一。雖然在我們國家，商業(yè)保險已將CAR-T免疫細胞療法納入自己的產(chǎn)品保障范圍之內(nèi)，但目前相關(guān)的保險條例仍然在探索階段。

大量的臨床案例證明，提前存儲癌前健康的免疫細胞，能大大提高細胞療法的成功率、改善患者的預(yù)后。因為今天的細胞永遠比明天好，預(yù)存健康的細胞，就是未來治愈的希望。

細胞治療具有一次輸注長期起效的特點，可以使得患者的生活質(zhì)量相比過去有較大的提升。以免疫細胞治療為核心的再生醫(yī)學(xué)，將成為繼放化療、手術(shù)治療后的另一種癌癥治療途徑，免疫細胞治療的全新時代已經(jīng)來臨！

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