近年來，以干細胞為核心的再生醫(yī)學技術發(fā)展迅猛，干細胞從實驗室的基礎性研究到小規(guī)模的臨床試驗研究再到部分干細胞產品的上市，在醫(yī)學領域展示出了不可估量的臨床應用價值！

而除了干細胞本身，干細胞外泌體這一具有干細胞生物學特征，具有細胞間傳遞信息能力的物質也逐漸成為醫(yī)學界關注的熱點，被應用于多種疾病臨床試驗研究之中。

外泌體是指包含了復雜 RNA 和蛋白質的小膜泡 (30-150nm)，現今，特指直徑在40-100nm的盤狀囊泡。

1983年，外泌體首次于綿羊網織紅細胞中被發(fā)現，1987年Johnstone將其命名為“exosome”。

多種細胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體。其主要來源于細胞內溶酶體微粒內陷形成的多囊泡體，經多囊泡體外膜與細胞膜融合后釋放到胞外基質中 。

外泌體的基本信息

●外泌體的大?。和饷隗w的直徑約40-150nm

●從研究上來講并不太嚴格區(qū)分外泌體（exosomes）或微泡（microvesicles）

●外泌體屬于胞外囊泡類，除了外泌體之外細胞還分泌微泡以及其它的膜囊泡

●外泌體的直徑比微泡的要小，后者直徑為100nm-1μm

●外泌體的數量：人體中大約有10¹⁴個，近乎于平均每個細胞產生1000-10000個

●外泌體的細胞源：人體中幾乎所有類型的細胞均能產生外泌體

●外泌體具有異質性，即使是同一種細胞分泌的外泌體都有可能具有很大功能區(qū)別

●外泌體的存在：外泌體幾乎存在于所有的組織、細胞間隙、體液中

●外泌體產生于細胞中的多泡體

外泌體的相關成分

●外泌體的膜同細胞一樣，是磷脂雙分子層

●外泌體膜含有MHC-1/2蛋白，能綁定特異性的肽鏈

●外泌體膜中有跨膜蛋白PGRL、LAMP1、LAMP2

●外泌體膜中有膜轉運融合蛋白annexins、RAN、GTPases

●外泌體膜上有脂質筏Chol、ceramide、SM、PC，限制膜流動，參與包括跨膜信號轉導、物質內吞、脂質及蛋白定向分選的多種功能

●外泌體中含有核酸，包括miRNA、DNA、lncRNA、mRNA；同時還有一些蛋白、脂類也能被包裹到外泌體中

●與外泌體產生相關的重要分子：Ral、ARF6、PLD2、RAB家族

外囊泡三劍客：凋亡小體、微泡、外泌體

外泌體的異質性

外泌體是一個高度異質性的群體，具有獨特的誘導復雜生物學反應的能力。外泌體的異質性可以根據其大小、含量(載物)、對受體細胞的功能影響以及細胞來源來概念化。這些特征的不同組合導致了外泌體的復雜異質性。（規(guī)格異質性、內容異質性、功能異質性、來源異質性）

外泌體的功能

外泌體可能作為細胞之間物質和信號通訊的途徑，不同的細胞通過分泌攜帶不同組分的外泌體實現細胞間通訊，這些外泌體被受體細胞吸收，通過物質交換或釋放內含物實現物質和信號的交流。

外泌體可以通過不同的機制直接進入細胞(紅色)。

外泌體由細胞通過內吞作用過程從頭生成(藍色)。

外泌體不斷地被細胞產生和吸收。它們可能是新生成的外泌體和消耗的外泌體的混合物(紅色和藍色)。

目前尚不清楚內生性產生或消耗的外泌體是一起釋放還是單獨釋放。

外泌體與生殖發(fā)育、抗病毒

人類的生殖，妊娠和胚胎發(fā)育需要精確，微調和動態(tài)的細胞間通訊。精液，羊水，血液和母乳均含有具有特定功能的外泌體：

精漿來源的外泌體與生殖器免疫有關，還有助于阻斷HIV的感染；胎盤滋養(yǎng)細胞來源的外泌體可將一類miRNA輸送至非胎盤細胞，促進自噬和病毒防御機能；母乳來源的外泌體也對嬰兒的免疫系統(tǒng)有幫助。

外泌體與免疫系統(tǒng)

不同的細胞來源的外泌體，包括免疫細胞(B細胞和樹突狀細胞)、癌細胞、上皮細胞和間充質細胞，釋放出帶有載體的外泌體，可影響先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)中受體細胞的增殖和各自的活性。CD4+和CD8+ T細胞可直接或間接地受到外泌體的影響，刺激或抑制其增殖和功能。

外泌體與代謝性和心血管疾病

外泌體可以通過攜帶miRNA或代謝物分子在代謝性疾病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。體外培養(yǎng)心血管疾病的細胞收集的外泌體與疾病相關的代謝適應有關；體外培養(yǎng)的間充質干細胞和胚胎干細胞的外泌體具有保護心血管的作用。

這些發(fā)現表明不同來源的外泌體可以通過傳遞miRNA，蛋白等物質改變受體細胞的代謝狀態(tài)。

外泌體與神經退行性疾病

外泌體可能促進或限制大腦中未折疊和異常折疊的蛋白質的聚集。AD（阿爾茨海默癥）病人腦脊液外泌體中均可檢測到Tau和Aβ蛋白。類似的現象也在PD和ALS疾病中發(fā)現。

PD（帕金森病）病人腦脊液外泌體可檢測到α-synuclein，ALS（漸凍癥）病人外泌體中也可以檢測到SOD1或TDP-43。

外泌體與皮膚損傷修復

1）MSCs-exo促進成纖維細胞增殖

研究表明，來自不同來源間充質干細胞的外泌體都可以促進皮膚細胞增殖，并加速上皮再生。臍帶間充質干細胞外泌體（UCMSC-exo） 可以通過上調N-cadherin，cyclin-1，PCNA，I 型膠原和 III 型膠原的基因表達，促進成纖維細胞增殖和膠原合成。體內實驗也證明，脂肪間充質干細胞（ADSC-exo）可以歸巢到皮膚切口部位并顯著促進皮膚傷口愈合。

MSC-exo促進皮膚損傷修復

2）MSCs-exo促進血管新生

血管再生是MSC-exo促進皮膚損傷修復的主要機制之一。

MSC-exo促進血管新生

MSC-exo富含多種與血管生成相關的蛋白和RNA（包括 mRNA和miRNA），這些MSC-exo可誘導許多營養(yǎng)因子的表達。Deregibus等人報道，內皮祖細胞衍生的微囊泡，通過與 PI3K / AKT 和 eNOS信號通路相關的mRNA 的水平轉移來促進血管生成。

3）MSCs-exo抑制瘢痕形成

嚴重的創(chuàng)傷和大面積燒傷通常會導致瘢痕形成。瘢痕形成不僅影響美觀而且也妨礙皮膚功能。研究表明，MSC-exo能抑制瘢痕形成。UCMSC-exo在傷口愈合早期階段能促進 I型和 III 型膠原的產生，加速傷口愈合。然而，在后期階段，則可抑制膠原蛋白的表達，減少瘢痕的形成。

MSC-exo抑制瘢痕形成

4）MSCs-exo對受損皮膚的免疫調節(jié)機制

炎癥反應是皮膚再生過程的重要步驟。MSC-exo能促進受體巨噬細胞向抗炎M2表型的轉換。傷口組織中的B 細胞和T細胞在傷口愈合中起關鍵作用?；罨腡reg細胞可通過減少IFN-γ的產生，促炎性M1表型巨噬細胞的積聚，從而促進傷口愈合。MSC-exo可以促進B細胞的活化，分化和增殖，抑制T細胞增殖；MSC-exo可將活化的T細胞轉化為Treg細胞，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

MSC-exo對受損皮膚的免疫調控

外泌體的應用潛能

外泌體與疾病診斷

外泌體生成機制表明，通過分析外泌體的組分，可以幫助識別其來源的細胞類型。這一特性已被應用于開發(fā)心血管疾病，中樞神經系統(tǒng)疾病和腫瘤的分子診斷方法，也在肝腎肺相關疾病中進行研發(fā)測試。

miRNA因在機體內起著調節(jié)作用被認為有診斷的生物標志物的潛力，外泌體miRNA富集的變化可反映生理病理的改變。腫瘤特異性循環(huán)外泌體miRNA已被開發(fā)為肺癌的早期診斷生物標記。據報道，miR-23b-3p，miR-10b-5p和miR-21-5p是非小細胞肺癌（NSCLC）患者有希望的預后生物標志物。

外泌體與疾病治療

外泌體由于其表面具有多種粘附蛋白已經成為基因治療的潛在載體，納米尺寸和柔韌性使它們能夠跨越主要的生物屏障，如血腦屏障（BBB）等。

與脂質體制劑相反，外泌體是天然存在的分泌性膜囊泡，毒性較低，從它們在體內普遍存在可以推斷出其在體內的耐受性很好。另外，外泌體固有的歸巢能力暗示了它們在藥物遞送中的潛在效用。例如，源自黑色素瘤的外泌體優(yōu)先進入前哨淋巴結，這種歸巢能力可以用作藥物的靶向遞送。

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